Antikoagulantien Sensitivität - Allgemeines

Orale Antikoagulantien sind Hochleistungsmedikamente, die bei venöser Thrombose, Lungenembolie, Herzrhythmusstörungen, nach Herzklappen-Transplantation, Herzinfarkten oder embolischen Komplikationen verschrieben werden. Die Detektion der individuellen Sensitivität gegenüber den häufig verschriebenen Antikoagulantien – Warfarin, Acenocoumarol und Phenprocoumon- ist bei der Erst-Verschreibung dieser Medikamente wichtig, da die korrekte Dosis bezogen auf den Genotyp bis zu siebenfach variieren kann.[1] Das therapeutische Angebot ist begrenzt und eine Überdosierung der Medikamente kann ungünstige Nebenwirkungen wie beispielsweise Blutungen hervorrufen.

Das Haupt-Enzym der Biotransformation oraler Antikoagulantien ist ein Isozyme des Cytochrom P450, das CYP2C9. Drei Gen-Varianten des CYP2C9 sind in der europäischen Population bekannt, welche starke, mittlere und schwache Metabolisierer kodieren:
• Wildtyp Allel CYP2C9*1 ist charakterisiert durch eine normale katalytische Aktivität des Enzymes.
• Allel CYP2C9*2 mit dem Polymorphismus +430C>T ist charakterisiert durch eine geringe katalytische Aktivität (8-19% der europäischen Population).
• Allel CYP2C9*3 mit dem Polymorphismus +1075A>C ist charakterisiert durch eine sehr geringe katalytische Aktivität (5-16% der europäischen Population).

Die Allele CYP2C9*2 und CYP2C9*3 führen zu einem schwachen Metabolismus, welcher assoziiert ist mit:
• Höheren Konzentrationen der Antikoagulantien im Blut.
• Geringerer Transformation der oben aufgeführten Medikamente.
• Erhöhtem Risiko einer Hypokoagulation und Hämorrhagie.
• Notwendigkeit, die therapeutische Medikation zu adaptieren.[2]

CYP2C9 ist ebenfalls beteiligt an der Biotransformation einiger Schleifendiuretika und Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern. Dementsprechend können Patienten mit Polymorphismen in den Allelen des CYP2C9 Genes ungünstige Reaktionen nach bestimmter medikamentöser Therapie erleiden.

Ein weiteres Gen dessen Polymorphismus die Sensitivität gegenüber oralen Antikoagulantien beeinflusst istVKORC1. Es codiert für die Untereinheit des Vitamin K-Epoxid-Reduktase-Komplexes, das Ziel der oralen Antikoagulantien. Die Promoterregion dieses Genes beeinhaltet einen Polymorphismus, -1639G/A, welcher das Expressionslevel beeinflusst. Das A-Allel reduziert die Proteinexpression. Folglich sollten Patienten mit dem Genotyp -1639AA geringere Dosen Warafin erhalten, während Patienten mit dem Genotype -1639GG eine höhere Dosierung benötigen.[3] Die Frequenz desVKORC1 -1639GA Genotypes in der europäischen Population beträgt 40–50%.